第16屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2013年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)
--聚焦腫瘤免疫治療專場(chǎng)
一年一度的CSCO年會(huì)是全球腫瘤專家云集、分享癌癥診療前沿知識(shí)的學(xué)術(shù)盛會(huì)，更是展現(xiàn)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)研究成果和發(fā)展動(dòng)態(tài)的盛會(huì)。本次年會(huì)已于2013年9月25日至9月29日在廈門國(guó)際會(huì)展中心隆重召開！
近年來(lái)CSCO年會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫治療的關(guān)注度逐年提高，此次CSCO年會(huì)與國(guó)際腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）和旅美華人血液腫瘤?？漆t(yī)師學(xué)會(huì)（CAHON）合作舉辦腫瘤免疫治療論壇，預(yù)示著國(guó)內(nèi)腫瘤免疫治療水平將進(jìn)入跨越式發(fā)展階段。海南中和藥業(yè)一直積極參與此項(xiàng)盛會(huì)，密切關(guān)注腫瘤免疫治療的臨床進(jìn)展，組織了相關(guān)資訊，力爭(zhēng)為您呈現(xiàn)本屆CSCO年會(huì)上腫瘤免疫治療臨床領(lǐng)域的最新進(jìn)展。
王潔-教授：聚焦2013年ASCO免疫治療新進(jìn)展
肺癌免疫相關(guān)單克隆抗體治療進(jìn)展，包括CTLA-4抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑；肺癌疫苗研究進(jìn)展；并期待臨床免疫治療的相關(guān)問(wèn)題的探索。
Jon.Wigginton-教授：2013腫瘤免疫治療—檢查點(diǎn)的抑制和超越
腫瘤免疫療法：免疫檢查點(diǎn)通路在調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)答中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。兩類抑制性通路包括通過(guò)CTLA-4或PD-1的信號(hào)通路。CTLA-4通路在T細(xì)胞早期活化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。PD-1通路也是T細(xì)胞活化的一種重要調(diào)節(jié)因子。PD-1受體可與其配體(PD-L1/B7-H1)進(jìn)行結(jié)合，對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行抑制，并下調(diào)T細(xì)胞應(yīng)答。腫瘤通過(guò)在細(xì)胞表面上表達(dá)PD-L1，從而特異性利用該通路。因而腫瘤可直接抑制具有抗腫瘤能力的細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性，這就是適應(yīng)性抗性?？赏ㄟ^(guò)單克隆抗體阻斷PD-1或PD-L1對(duì)這種抗性進(jìn)行阻斷，從而增強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答。
Allan.L.Goldstein-教授：胸腺肽α1在腫瘤及其他威脅生命疾病治療中的優(yōu)勢(shì)
胸腺肽粗提物生物學(xué)活性主要由胸腺肽a1構(gòu)成，生物學(xué)多效性可以激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的數(shù)量，從而提高機(jī)體的免疫活性，與傳統(tǒng)治療不同，如果二者聯(lián)用，可以增強(qiáng)傳統(tǒng)治療效果，可以應(yīng)用于感染性疾病、腫瘤、衰老和其他免疫性疾病。
劉德龍-教授：嵌合抗原受體（CAR）定向癌癥治療
嵌合抗原受體的設(shè)計(jì)CAR是將識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原(TAA) 的單鏈抗體(scFv)和T細(xì)胞的活化基序結(jié)合為一體，即將抗體對(duì)腫瘤抗原的高親和性和T淋巴細(xì)胞的殺傷機(jī)制相結(jié)合，通過(guò)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)方法轉(zhuǎn)染T淋巴細(xì)胞，使其能特異性地識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。
李子海：癌癥免疫治療：我們到了嗎？
介紹抗腫瘤免疫療法的相關(guān)知識(shí)，已經(jīng)證實(shí)的免疫療法，干細(xì)胞移植，抗體。目前研究的熱點(diǎn)有抗體、T細(xì)胞、CAR（嵌合抗原受體）。免疫療法相繼出現(xiàn)，應(yīng)該把免疫療法聚焦在延緩致癌因素、腫瘤治愈上。
胸腺法新在腫瘤治療中的應(yīng)用[1]
胸腺法新在惡性黑色素瘤治療中的應(yīng)用[2]
Palmieri等1987～1993年間對(duì)46例診斷為肝細(xì)胞肝癌(HCC)合并有肝硬化的患者在未手術(shù)的情況下使用與Tα1生物學(xué)作用相似的胸腺刺激素治療(70 mg/d，每周5次)直到病情惡化，結(jié)果總有效率為24%，總生存中位時(shí)間達(dá)14周多，治療中有效病例血清IFN-γ，IFN-α水平明顯升高。Palmieri等在34例患者有乙、丙型慢性肝炎和肝硬化患者用胸腺刺激素治療，隨訪1～8年，未發(fā)現(xiàn)有HCC發(fā)生，與對(duì)照組有顯著差異（P＜0.05)。
轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤(MM)對(duì)大多數(shù)的治療都不敏感，目前較有效的化學(xué)藥物氮烯咪胺(DTIC)治療的總有效率僅有17％～30%，且不能延長(zhǎng)存活時(shí)間。
Pica等用環(huán)磷酰胺、小劑量IFN-α，β和大劑量的Tα1(每天6 000 μg/kg/d)治療負(fù)B16 MM的小鼠，發(fā)現(xiàn)有明顯抗癌作用，能明顯延長(zhǎng)中位生存時(shí)間，降低腫瘤生長(zhǎng)率，且23%的小鼠治愈。而在未用或僅用小劑量Tα1的小鼠中無(wú)1例治愈。大劑量Tα1治療組，小鼠的脾細(xì)胞對(duì)YAC-1和自體B16瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性有顯著增加。該方案可以使腫瘤誘導(dǎo)減少的CD3和CD4陽(yáng)性細(xì)胞恢復(fù)到非腫瘤水平，增加CD8，B220和IL-2Rβ陽(yáng)性細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)，并能超過(guò)非腫瘤對(duì)照組。同時(shí)發(fā)現(xiàn)該療效是通過(guò)刺激宿主免疫應(yīng)答來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而且有量效關(guān)系，從而為臨床應(yīng)用Tα1治療MM提供了依據(jù)。
胸腺法新在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中的應(yīng)用[3]
NSCLC多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已晚期,無(wú)法通過(guò)手術(shù)治療,而放療和化療的療效也非常有限。NSCLC病人常伴有細(xì)胞免疫功能低下,放療和化療又進(jìn)一步削弱了已降低的免疫功能,而重建患者的免疫功能對(duì)NSCLC治療有利,并使患者對(duì)治療的耐受性增加。
1995年Caraci等進(jìn)行了順鉑(DDP)/鬼臼乙叉甙(VP-16)聯(lián)合應(yīng)用Tα1和小劑量IFN-α治療晚期NSCLC的療效觀察。56例完成治療的患者中有24例有效，總有效率為43%，生存時(shí)間中位數(shù)為12.6月。在治療前和治療過(guò)程中進(jìn)行免疫功能監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加、周圍循環(huán)中NK細(xì)胞活性及波動(dòng)與患者治療應(yīng)答一致。有效病例中，NK細(xì)胞活性化療后明顯下降，而免疫治療后明顯上升，而在無(wú)療效病例中，這種變化規(guī)律不明顯。與聯(lián)合治療相比，單純DDP+VP16化療的有效率為21%，生存時(shí)間中位數(shù)為5.3～7.0月，且在聯(lián)合治療組未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)。最近，Salvati等對(duì)22例晚期NSCLC病人進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，觀察異環(huán)磷酰胺聯(lián)用Tα1和小劑量IFN-α的療效。結(jié)果，聯(lián)合治療組有效率(33%)明顯高于單用異環(huán)磷酰胺化療組(10%)，且前者腫瘤發(fā)展至進(jìn)展階段的中位時(shí)間為18周，單用異環(huán)磷酰胺化療組為9周（P=0.0059)。并認(rèn)為其作用機(jī)理可能在于Tα1刺激了直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞抗原的特殊淋巴單核細(xì)胞系。
胸腺五肽在腫瘤化療中的免疫調(diào)節(jié)作用[4]胸腺五肽治療放射性皮膚損傷臨床觀察[5]吳德政等觀察國(guó)產(chǎn)胸腺五肽(TP-5)的療效和不良反應(yīng)。在化療的腫瘤患者中采用配對(duì)設(shè)計(jì)進(jìn)行雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床研究。結(jié)果化療可引致明顯的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率(LTT)和自然殺傷(NK)細(xì)胞活性降低，TP-5可明顯改善化療所致的LTT和NK下降。安慰劑組30例中有6例LTT下降31 %或更多，5例NK平均下降4.4 %；而在TP-5組30例中均未見到上述的LTT和NK降低。CD4+細(xì)胞在安慰劑組化療后平均降低7.6%，而TP-5組無(wú)明顯下降?；熞碌陌准?xì)胞減少在TP-5組也有明顯改善，TP-5組及安慰劑組的抗腫瘤有效率分別為50.0%和43.3%，TP-5組30例患者連續(xù)應(yīng)用1個(gè)月未觀察到有不良反應(yīng)發(fā)生。我們的臨床驗(yàn)證結(jié)果表明，LTT、NK及CD4+這3項(xiàng)指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)均表明TP-5可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，明顯改善化療引致的免疫功能下降，可以作為一種腫瘤輔助治療藥物應(yīng)用，達(dá)到增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用。按照WHO的標(biāo)準(zhǔn)，一個(gè)成功的化合物作為免疫增強(qiáng)劑，應(yīng)具備下述特點(diǎn): ①化學(xué)成份明確；②易于降解；③刺激作用適中；④無(wú)致癌及致突變作用；⑤無(wú)毒性、不良反應(yīng)及后繼作用。綜上所述TP-5 基本符合標(biāo)準(zhǔn)，是一個(gè)較為理想的免疫增強(qiáng)劑，值得臨床推廣應(yīng)用。
曾守群等觀察胸腺五肽對(duì)治療放射性皮膚損傷的作用。在108例腫瘤放療出現(xiàn)放射性皮膚損傷的患者，使用胸腺五肽外涂患處，1日3次，共計(jì)10mg，觀察l0天。結(jié)果所有患者在使用胸腺五肽后病情均出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，用藥3天后起效，在用藥7天后癥狀基本消失，取得良好療效。胸腺五肽治療放射性皮膚損傷機(jī)制可能是提高患者免疫功能，增強(qiáng)皮膚抵抗力，使組織修復(fù)增快，可有效減輕患者痛苦．縮短放療時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣。
胸腺五肽在晚期乳腺癌化療治療中的作用[6]
胸腺五肽在腎癌術(shù)后的免疫調(diào)節(jié)作用[7]孫尚奎等觀察胸腺五肽在晚期乳腺癌化療治療中的療效。將62例晚期乳腺癌患者隨機(jī)分為胸腺五肽+化療組(A組)和常規(guī)化療組(B組) ，分別觀察用藥前后的血象及治療前后T細(xì)胞亞群變化。結(jié)果 A組和B組在化療前血常規(guī)及T細(xì)胞亞群均無(wú)顯著差異(P＞0.05)，A組治療后CD3+、CD4+、CD8+與治療前比較有顯著差異(P＜0.05) ，CD4+/CD8+與治療前比較有顯著差異(P＜0.05)；治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)在兩組之間有顯著性差異(P＜0.05)。晚期乳腺癌患者機(jī)體內(nèi)免疫功能下降明顯，單純化療后免疫功能又受到進(jìn)一步抑制。糾正晚期乳腺癌患者免疫功能低下的狀況，是提高其生存率，防止腫瘤早期轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。此次實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，胸腺五肽可提高晚期乳腺癌患者的細(xì)胞免疫功能，明顯改善晚期乳腺癌化療引起的免疫功能下降，繼而減少嚴(yán)重感染的發(fā)生率，減輕化療藥物的副作用，值得臨床廣泛應(yīng)用。
高江原等觀察胸腺五肽(TP-5)在腎癌治療中的免疫調(diào)節(jié)作用。將40例腎癌患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各20例, 觀察組給予干擾素加TP-5治療；對(duì)照組僅給予干擾素治療。檢測(cè)兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群, 并觀察療效和不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群有顯著改善(P<0.05)。干擾素結(jié)合TP-5治療腎癌可以顯著改善機(jī)體T細(xì)胞功能，達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的作用。
參考文獻(xiàn)：
1.Palmieri GBiondi EMorabito Aet al. Role of thymostimulin treatment in patients with hepatocellular carcinoma on live cirrhosis[A]. Maurer HRGoldsrein ALHager ED. 2nd international thymus symposium. Thymic Peptides in preclinicas and Clinical Medicine[C]. Germany: Nonnweiler1996,127-130.
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3.Garaci EPica FRasi Get al. Combination therapy with BRMs in cancer and infectious diseases[J]. Mech Ageing Dev1997,96(1~3):103-116.
4.吳德政等. 胸腺五肽在腫瘤化療中的免疫調(diào)節(jié)作用.中國(guó)新藥雜志,1999,8(5):321-323.
5.曾守群等. 胸腺五肽治療放射性皮膚損傷臨床觀察. 中國(guó)中醫(yī)藥咨訊,2011,3(22):192.
6.孫尚奎,王耀東.胸腺五肽在晚期乳腺癌化療治療中的作用. 中國(guó)醫(yī)學(xué)工程2012,20(4):30-31.
7.高江原等.胸腺五肽在腎癌術(shù)后的免疫調(diào)節(jié)作用.重慶醫(yī)學(xué),2011,40(20):2047-2049.
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